Nature重要论文：细胞重编程与表观遗传学

[2012/8/31]

　　迫使细胞接受新命运，例如将皮肤细胞转变为肌肉、脑或心脏是现代生物学最令人印象深刻的成就之一。在这些成就中最突出的就是将皮肤细胞转变为诱导多能干细胞(iPSCs)。相比于皮肤细胞(成纤维细胞)和其他分化细胞除了自身无法生成其他细胞类型，iPSCs具有非凡的能力生成机体内所有的细胞类型。来自哥伦比亚大学的Doege在发布于《自然》(Nature)杂志上的一篇文章中首次对细胞命运如此戏剧性改变的最早阶段是如何完成的提供了一个机制解释。

　　细胞的身份曾被认为是永久不变的：当细胞转变到分化状态，它就不能恢复至干细胞状态。在分化细胞中，通常在其他细胞类型中表达的基因会受到抑制，由此将细胞置于它们现时的命运，防止它们偏离到其他的谱系中。同样，干细胞多能性基因往往在分化细胞中是失活的。然后，认为地导入一些转录因子(例如Oct4、Sox2和Klf4)则可以扭转这种谱系限制，诱导许多的分化细胞类型转变为iPSCs。

　　基因表达受到两类蛋白的共同控制：转录因子和表观遗传调控子。转录因子是通过直接结合到DNA上来发挥作用，而表观遗传调控因子却以各种方式来影响基因的表达，例如通过改变组蛋白。Doege等发现了两种表观遗传调控因子Parp1和Tet2刺激了成纤维细胞中静止多能基因的表达，由此启动了这些细胞重编程为iPSCs。作者们显示在细胞重编程过程中，Parp1和Tet2诱导从与多能基因相关的蛋白质上移除了H3K27me3抑制标记物，并添加了具有激活效应的另一种标记物H3K4me2。尤其值得注意的是，他们发现在发生上述改变的数天后，多能基因Nanog和Esrrb转为活化。

　　Doege和同事们证明这些表观遗传改变预示着未来Nanog和Esrrb的表达增加，并将Oct4的结合增加与这些基因关联起来，具推测Oct4进一步地刺激了它们的表达。引人注目的是，内源性Parp1和Tet2都是重编程的必要条件，如果任何一个被消除，iPSC形成就会完全失败。这一发现表明重编程转录因子直至与内源性表观遗传调控因子协同作用，才能有效地结合和重新唤醒它们的靶基因。表观遗传调控子在基因表达增高的数天前就预先装配了将要激活的抑制基因。

　　转录因子例如Oct4和Sox2长期占据了主要重编程因子的殿堂，然而现在Doege等证实表观遗传因子是同样重要的。然而，这些调控因子并没有与转录因子一起导入到细胞中诱导重编程。因此这些专性表观遗传因子处在重编程合唱团的什么位置呢?当前的报告提供了一个优雅的解释：重编程转录因子与内源性表观遗传调控子相互联系执行了重编程。这些调控因子有可能已经存在于起始细胞中，或通过添加转录因子可以刺激它们的表达。事实上，Doege等证实在成纤维细胞中Oct4诱导了Parp1表达。然而，一些细胞谱系开关明确需要共同导入特异的表观遗传调控因子。因此，将细胞重编程为当前无法获得的谱系的努力将有可能从添加相关表观遗传修饰子中获益。

　　作者们的研究结果提出了进一步的问题。尽管Parp1和Tet2重激活了多能基因如Nanog和Esrrb，是什么抑制了成纤维特异性基因的表达?此外，唤醒的多能蛋白是否按一些等级秩序激活了更多静止的同类?

　　另一个有待解决的问题是表观遗传调控因子是如何“知道”哪些基因是需要被重新激活的。它们是否广泛地除去了对整个基因组基因表达的抑制，还是通过重编程转录因子引导到特异的基因?现在已知在干细胞中Oct4结合了Parp1，这表明它有可能靶向Parp1来重新激活了特异的多能基因。那么某些表观遗传调控因子(例如Parp1)是转换所有细胞类型为其他类型所普遍必需的吗?一些基本的表观遗传机器，例如TrxGH3K4甲基转移酶蛋白复合物有可能是激活所有重编程事件选择性谱系基因表达所广泛必需的。相比较，细胞特异性表观遗传调控因子有可能引导转化进入到选择性的谱系，例如调控因子Baf60c特异性诱导转化为了心脏细胞。

　　Doege和同事们论文的主要意义在于它以前所未有的细节开始阐明在这一过程令人惊讶的早期阶段，从一种细胞类型转变另一种细胞类型的机制。这取代了从前对于重编程过程的现象描述，提供了潜在机制的新认识。如果我们能够阐明成为这些细胞身份改变基础的基本机制，细胞重编程的未知领域或可最终得到绘制，从而扩展生成不同细胞类型用于细胞疗法的途径。

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