南方周末：良莠不齐的基因测序
[2015/5/12]
目前绝大多数基因检测服务没有临床应用方面的证据。这意味着，基因检测尽管意义重大，如果不加以严格管理，就有可能因为商业利益而毁掉这一前程远大的技术的信誉。
在分子生物医学迅速发展的今天，基因测序是每个人都避不开的话题。对于肺癌患者，在治疗前进行基因组测序，知道是哪种驱动基因导致的癌症，就可以有针对性地用药，不仅可以提高疗效，而且会减少副作用和经济负担。今天，随着测序技术的发展，对一个人的基因组进行全基因组测序只需要1000美元左右，时间只有一周左右。
美国总统奥巴马在2015年国情咨文演讲中宣布进行精准医疗计划后，个人基因组测序似乎迎来了发展良机。但是，为什么要进行个人基因组测序和这种测序有哪些利弊，普通公众却不是很清楚。一个重要的原因是，这是一个方兴未艾的领域。
遗传病治疗
人类的遗传病已知的有五千多种，分为单基因遗传病、多基因遗传病和染色体异常遗传病。如果进行基因组检测就不仅有利于找到病因，也有利于治疗。
例如，遗传性耳聋就是一种遗传性疾病，而且大多数遗传性耳聋属于单基因病。中国每年通过新生儿听力筛查可以发现3万左右听障新生儿，然而每年实际新增聋儿(0-6岁)超过6万，超过半数的新生儿不能在新生儿听力筛查中检测出来。原因就在于60%的耳聋与遗传因素有关，是通过遗传或者隔代遗传由父母传给子女，不论父母中单方或者双方是耳聋患者还是健康携带者，耳聋基因都会遗传给子女。因此，90%的聋儿的父母都是听力正常者，也造成了难以早期防治遗传性耳聋。对于遗传性耳聋的预防，通过基因测序进行筛查是最有效的手段。
对于耳聋的基因测序，需要简便快速的测序手段。2009年，生物芯片北京国家工程研究中心研发出全球第一张耳聋基因筛查芯片就为检测遗传性耳聋病人打下了基础。借助这一技术，中国已经对120万人进行耳聋基因筛查，发现了1569名先天性聋儿、3556名药物性耳聋敏感儿。由于每名药物性耳聋敏感儿的家庭中至少有10名母系家族成员属于药物性耳聋高危人群，在他们患病服药时，避免使用容易导致耳聋的药物，如链霉素、卡那霉素、新霉素、庆大霉素、紫霉素和万古霉素等，就可以避免这些人发生药物性耳聋。
耳聋基因组检测尤其对中国意义重大，因为中国是世界上听力障碍和言语障碍者最多的国家，在8500万名残疾人中，听力残疾约占1/4。由于这种基因测序作用巨大，也吸引了美国的关注，美国于2014年与生物芯片北京国家工程研究中心达成合作协议，针对白种人的耳聋基因筛查芯片系统已研制成功。
结果可能遭误解
由于基因检测是一项正在发展的医学技术，当然会存在缺陷。现在，美国约翰•霍普金斯大学的研究人员发现，仅仅是对肿瘤基因组测序而不将其与其他组织细胞的基因组进行对比，有可能导致对癌症的误诊和误治。
正如上文所描述的那样，对癌症病人进行基因组测序才能发现即便是同一类癌症，如肺癌，也有不同的种类，只有了解不同肺癌的特点，才能采取有针对性的个性治疗。但是，对癌症基因组的检测结果却有可能遭到误解。
约翰•霍普金斯大学医学院教授维克多•威尔库尔斯库研究团队分析了由个人基因组诊断公司对815名癌症患者的基因组测序数据，这些癌症患者所患的癌症包括乳腺癌、脑癌、肾癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、血癌和黑色素瘤。结果发现，这些测序结果并不能完全反映癌症患者的真正病因，因为研究人员把这些癌症基因变化与正常组织基因组相对比时发现，并不是所有的癌症基因改变都与肿瘤直接相关。一些基因发生改变只是生殖细胞变化，它们是从正常组织中遗传的基因变化，在人与人之间有所不同。
在只考虑患者肿瘤中所发现的基因变化并过滤掉最著名的种系变化后，只有382个基因变异可能与肿瘤相关。但在比较患者的全种系基因组与他们的肿瘤基因组之后，威尔库尔斯库等人发现，平均起来这些与肿瘤可能有关的基因变异中有249个是病人正常组织的一部分，是遗传变异而不是肿瘤特异性变异。
如果只考虑肿瘤基因组测序所发现的基因变异，则有65%是假阳性，与病人的肿瘤不相关。另外，当把患者肿瘤基因组与生殖细胞的基因组进行比较时发现，这些基因变化也有33%是假阳性，这些假阳性影响48%的受试者。
肿瘤基因组假阳性的出现必然会影响到对肿瘤的诊断和治疗。这虽然不是基因组测序的问题，而是解读基因的问题，但是反映了对基因测序的解读可能误导对疾病的诊治，因而也是基因测序迫切需要解决的问题。唯一的方法是，通过比较一个人的肿瘤及其正常细胞的基因序列，才能知道哪些基因变异与癌症相关，哪些变异与癌症无关，据此才能采用合理的治疗方式和药物，从而让癌症治疗更有效。
但是，要把癌症基因组测序与正常基因组测序结合起来诊断看起来容易，实施起来却有困难。比如费用和工作强度。现在的癌症全基因组测序是几千美元，再加上个人全基因组测序得另加上一千多美元，此后是专业人员的比较和鉴定时间，以及专业能力，即是否能辨认正常基因变化还是引发癌症的基因变化。
现在，这些问题都不太容易解决，例如，健康保险不可能完全覆盖正常组织的基因测序费用，而且，正常的基因组测序还涉及病人的隐私问题。同时，辨认正常基因变化和癌症的基因变化也需要非常强的专业能力，弄不好就可能误诊。
良莠不齐的质量
准确性是基因组测序必须解决的另一个大问题，如果测序不准确，或者认定的变异基因与特定的疾病没有关系，或一些基因与特定疾病有关系但却没有辨别出来，就会造成误诊误治。
由于基因组检测现在主要针对癌症基因组和遗传疾病的测序，最近《美国国家癌症研究所杂志》发表了一篇调查55家网站进行基因测序结果的质量报告。现在，基因测序价格从99美元到13000美元不等，部分网站提供目录，网友可以直接在网上下单订购检测产品，获得检测以及基因咨询服务，这就出现了基因测序结果产品质量良莠不齐的现象。
这55家网站的拥有者包括商业公司、学术中心、科研机构。格雷(Stacy Gray)等人对这55家网站基因测序结果的比较研究发现，32家(58%)提供体细胞突变检测或分析服务，11家(20%)提供生殖细胞检测;44%的网站提供个性化癌症护理服务，15%的网站提供检测结果解读服务。这些网站最常提供的癌症基因检测包括乳腺癌、结肠癌、肺癌等。
对这些提供基因测序的网站进行评价主要依据两种标准，一是他们提供的服务是否合格，二是他们提供的测序是否有科学根据。对第一个标准，研究人员邀请了相关专家组成专家小组，根据美国疾控中心基因组应用实践和评价预防工作组制定的标准来判断这些网站提供的检测服务是否合格。如果该专家小组90%的成员一致认为某项检测、诊断服务不合格，则该项服务即确定为不合格。结果，专家组发现大部分网站提供的个体化癌症诊断或治疗项目中至少有一项没有临床应用价值。
至于检测的科学依据，研究人员认为尚难评判，因为科学是在不断发展的，基因检测的科学标准也在发生变化。就目前而言，这些网站提供的基因检测整体而言有些的确有临床价值，也应该应用于患者，而有些检测则被认为没有临床价值。
例如，癌症基因组检测中KRAS基因和EGFR基因突变就具有明显的价值，但全外显子测序和化疗敏感性检测则没有明确的临床价值。研究人员认为，全外显子测序是一个很有前景的技术，但是现在还不能证明全外显子测序能够用于癌症的靶向治疗。美国临床肿瘤协会也表示，化疗敏感性的基因检测不具有临床价值。更重要的是，格雷等人的研究表明，现在的绝大多数基因检测服务没有临床应用的证据。
所以，基因检测尽管有重大作用，但目前由于正处于发展期，需要在科学证据上更加深入，同时需要在管理上更严谨，不能因为商业利益而毁掉了基因检测的声誉。而且，一旦基因检测服务有误，患者的索赔很困难。因此，基因测序需要规范和严格的管理，否则对病人的伤害会很大。
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