酵母实现葡萄糖变鸦片 我们如何应对？
[2015/6/23]
每年，世界著名的合成生物学竞赛iGEM（ International Genetically Engineered Machine）都会吸引数以千计来自全球各地的学生，就“组装生命系统”的创意与技术一较高下。
为了探讨合成生物学给社会安全和人类健康带来的潜在风险，2014年11月，FBI特工爱德华·尤（Edward You）假设了这样一个场景：如果经过遗传改造的酵母能将糖“加工”成鸦片，我们该怎么办？
曾经的假想现在已经成真。就在2014年iGEM大赛结束一周后，两位专门研究如何用酵母制造鸦片的科学家找到了我们。那时他们还没有发表论文，希望听听我们作为生物技术政策研究人员的意见。他们想知道，如何能在论文中将研究的益处最大化，并且缓和由此带来的风险的尖锐性。如今，加利福尼亚大学伯克利分校的约翰·（John Dueber）、肯高迪亚大学的文森特·马丁（Vincent Martin）和同事已经将这篇论文公诸于众。经他们改造的酵母具有将葡萄糖转换成吗啡的完整生化反应通路（见“‘酿造’鸦片的酵母”）；而卡尔加里大学的研究人员更是给这架“鸦片机器”添上了最后一块零件。
我们现有的吗啡都提取自罂粟（Papaver somniferum）。而通过改造酵母，寻找更简单、更可控的生物合成途径，可以帮助我们获得更便宜、成瘾性更低、更安全，以及更有效的镇痛药物。酵母可以自我复制、容易生长、貌不显眼，还能轻易地播撒四方。因此，这一研究还会为鸦片制品的违禁交易提供便利。鸦片制品可以由此实现分散化、本地化生产，普通人可以轻而易举地得到它们。
这些年来，合成生物学家利用改造过的酵母、细菌和真核植物，制造了许多“友好”的物质，例如抗疟疾药物、香氛、调味料、工业化学品和燃料。制造吗啡的酵母菌株，是我们研究出的第一种可以合成管制镇痛药的生物系统；然而，它肯定不会是最后一种可能“惹麻烦”的生物合成系统。
合成生物学界应该和监管者合作，积极评估这类具有“两面性”的技术的风险与收益。本文列出了一些最需要优先讨论的问题，它们不仅关乎公共卫生与安全，也与合成生物学的前景密切相关。这些问题包括：只允许持有相关执照的机构、获得授权的研究人员和技术人员使用能够合成鸦片制品的酵母菌株；减小这种酵母菌株对鸦片违禁交易市场的吸引力；贯彻灵活、灵敏的监管措施，以应对我们对这一技术在认识上的转变，以及技术本身的变化。
“酿”鸦片的酵母
葡萄糖需要经过若干个生物化学反应才能变成吗啡，研究人员花费了7年时间才赋予了酵母合成吗啡的能力。参与这一研究的3个团队分别将罂粟、甜菜根，以及土壤中一种细菌的遗传物质转移到酵母中，使其获得发生其中一个或几个反应的能力。第4个团队则为这条反应链接上了最后一环，在酵母中实现了(S)-网状番荔枝碱[ (S)-reticuline] 到(R)-网状番荔枝碱的转化：一种能够实现“葡萄糖→吗啡”全转化的酵母由此诞生。
理论上，只要懂得一些基本的发酵操作，任何人都能使用家用的啤酒发酵工具养殖这种酵母。如果你用发酵罐“酿”出了10g吗啡，只需喝下1~2ml发酵液，你就能摄入一个标准的处方剂量。现有的工程酵母菌株并没有这么高的产能，然而，其他一些相关的商业化发酵产物，已经达到了此种产出率，有些物质的产出率甚至比这还高10倍以上。
尽管研究人员的初衷是制造合法的镇痛药，这一新技术还是带来了不少麻烦。生物合成的吗啡要么比现有吗啡具有更高的费-效比（即在成本相等的情况下效果更好）、更为监管者所接受，要么成瘾性更小、更安全。然而，现有的吗啡在制造、管理，以及运输环节上，成本都不高。
2001到2007年间，高产罂粟的成功培育使得罂粟制品（又叫“罂粟杆浓缩物”，一般以大批量形式销售）的成本降低了20%（约为每公斤300~500美元）。合成生物学家、神经科学学家、药物化学家等不同领域从业人员必须通力合作，并且进行旷日持久、所费不赀的临床试验，才能设计出更具商业价值的鸦片类镇痛药。此外，为了防止更多人对鸦片上瘾，全球鸦片制品的供需都处于严格的管控之下。
法律保障
为了防止罂粟制品流向非法市场，国际社会、各个国家均制定了多种条约与法律。鸦片制造国往往会采用有安保措施的大型设施生产鸦片制品。为了加强安全性，澳大利亚甚至专门选种了一种含有大量二甲氢吗啡的罂粟品种。二甲氢吗啡很难转变成吗啡，直接口服还会导致中毒。我们很难预测全球最大的麻醉品管制机构——国际麻醉品管制局（International Narcotics Control Board，INCB)）——会对这种新型吗啡合成系统作何反应。INCB不大可能因此削减目前鸦片类镇痛药的生产定额，也不大可能对目前合法的鸦片交易模式进行调整。这就阻碍了酵母菌株进入鸦片制造市场。
这种新型酵母菌株很可能对鸦片的违禁交易市场产生巨大影响。如今，鸦片有两个主要的非法交易渠道。首先是药物处方。非法交易者会窃取氧可酮（oxycodone)或氢可酮（hydrocodone)等镇痛药处方、开具不合理处方，或将合法处方非法销售出去。其次是毒品犯罪网络。阿富汗、缅甸、老挝、墨西哥等国家非法种植的罂粟制成的海洛因会通过犯罪网络流入市场，并以几十上百倍于成本的价格出售。
新型菌株为毒品犯罪网络（特别是对毒品有高需求的北美和欧洲）提供了一个新“选项”。使用酵母制毒极易掩人耳目。酵母生长迅速、运输方便，不论犯罪组织还是执法机构都很难对这种酵母的流向进行控制。总之，由此带来的“分散化”与“本地化”生产，必然会降低非法鸦片制品的生产成本，增加其易得性，对全球的鸦片问题起到持续的恶化作用。目前，全世界有超过1 600万人正在非法使用鸦片制品。
理论上讲，有了这种酵母，你只需家用的啤酒酿造工具，就能制造吗啡。（How Hwee Young/EPA/Corbis）
四点建议
若要对这一研究进行灵活、合理的监管，我们需要克服两个主要障碍。首先，目前我们对“工程微生物”的监管，主要集中在病原微生物（例如炭疽杆菌和天花病毒）上；酵母本不在监管的范畴中。其次，要实现有效监管，各国与国际的药物监管部门、执法机构需要通力合作，然而他们的行为规范与准则各不相同。
公共卫生专家、科学家、监管者和执法机构必须加强沟通与协调。INCB，以及其他研究生物安全与生物安保监管的专业组织，就可以担负起组织这类国际对话的责任。
以下四点，是为四个亟待解决的问题敲响警钟。
技术层面 我们在设计酵母菌株时，应该尽可能降低它们对犯罪分子的“吸引力”。例如，我们可以用它制造对毒贩无甚价值的麻醉药（比如二甲氢吗啡）；另外，我们可以弱化工程菌株，使其只能在既定的实验室环境内发挥作用，这样一来，一般人就很难利用它在其他地方生产和收集鸦片制品；最后，我们还可以设计需要特殊的营养成分，才能正常生长的酵母菌株。我们已经将以上“生物遏制手段”（methods of biocontainment）应用在了大肠杆菌（Escherichia coli）上。我们也可以给这种菌株打上DNA水标记（DNA watermark）之类的“烙印”，方便执法机构对其进行识别。
加强审查 鉴于犯罪组织可能利用公开的DNA序列制造自己的菌株（尽管这种可能性不大），那些专门提供DNA片段定制服务的公司，也需要提高警惕。制造此种酵母菌株的基因序列必须被列入DNA片段供应商的审查列表。目前，这一审查列表由两个自发性组织——国际合成生物学学会（International Association of Synthetic Biology）与国际基因合成联合会（International Gene Synthesis Consortium）——负责监管， 而审查的对象仅限于病原体的基因片段。
健全安保 我们应该对此种酵母的使用环境进行严格管控，只有经监管者许可、受到控制的场所，才能利用它生产麻醉剂。上锁、安警报、实验室与实验原料监控系统等物理性质的生物安保措施可以防止酵母被盗。实验室的工作人员需要通过安保审查，方能上岗。同样，研究人员要承担相应的权责，不能向未经合法授权的单位或个体提供酵母菌种。
法律监管 监管麻醉剂的现有法律，例如《美国管制药物法案》（US Controlled Substance Act）以及其他国家的类似法律，应该将监管触角延伸至此类酵母，保证其产物在生产与销售上的合法性。生物技术的发展日新月异，如果我们能够对这种具有两面性的技术采取有力、有效的监管，就能给以后的类似情况树立榜样。事实上，参与此项研究的生物学家，已经在最关键问题上做出了表率：他们愿意，也正在为他们的“造物”担负责任。然而，这篇文章的写作对象并不是他们。 www.sendail.comニューエラキャップ ンラインショップ 通販 薄手ジャージ ウィンドブレーカー
其他基因组工程师也在沿着这条道路前进。参与研发基因组编辑工具CRISPR/Cas9的科学家已经对学术界和监管机构发出呼吁，对CRISPR/Cas9进行积极的风险评估；而在此之前，我们不能利用这一工具编辑野生动植物基因，或修改人生殖细胞基因组。合成生物学已经日臻成熟，这要求我们必须拿出负责的态度，做出负责的行动。（撰文：肯尼思·A· 奥耶（Kenneth A. Oye） J·查普尔·H·劳森 （J. Chappell H. Lawson） 塔尼亚·布贝拉（Tania Bubela）。
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